Esta Hermandad se fundó el 7 de Octubre de 1469, en Guadalajara. 

Su fin, según consta en las noticias de la primitiva fundación: 

"Y Considerando lo brebe y Calamitoso de esta vida, los Contratiempos y miseria a que los mortales están Sujetos a quanto combiene Acuzir al remedios de las fatalidades enfermedades y ahogos que suelen acaezer, y deseosos de servir a Dios Nuestro Señor y de favorecerse unos a otros en quanto sus fuerzas lo permitiesen. Acordar fundar como Efecto fundaron y establecieron una Hermandad, cuyo instituto fue...". 

De este primitivo reglamento se sigue conservando en la actualidad el socorro de enfermedad y de defunción, así como ayudas especiales. 

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Está regida por un Hermano Mayor, Mayordomo, Secretario y Tesorero, así como 5 vocales. En reconocimiento de tratarse de una de las Hermandades más antiguas de España, que ha sabido guardar sus documentos y tradiciones durante tantos siglos, S. M. el Rey D. Juan Carlos I de España, aceptó el nombramiento de Hermano Mayor de Honor el 25 de Abril de 1978. 

La Ermita de Nuestra Señora de la Soledad comenzó a construirse en el año 1575, en un terreno que fue cedido por el Ayuntamiento de la ciudad, según consta en el libro de actas de las sesiones de ese año. Estos terrenos estaban situados en uno de los arrabales de la ciudad, en la Plaza del Mercado, hoy de Santo Domingo, y enlazaba con los caminos de "el Balconcillo" y el de "la guarrina", en el principio de lo que es hoy paseo del Doctor Fernández Iparraguirre, que se llamó de las Cruces por haber en él unas de piedra utilizadas para rezar el "Viacrucis". 

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Con la segunda entrada de los franceses en Guadalajara el 5 de diciembre de 1808, la ermita fue convertida en establo para la cabellería, siendo destruidos los altares laterales y algunas obras de valor, aunque la imagen de la Virgen de la Soledad no sufrió ningún daño. La hermandad de varones dejó de funcionar hasta que el día 9 de marzo de 1817, reunidos los hermanos supervivientes, la establecieron de nuevo, funcionando a partir de entonces como Socorros Mutuos de Nuestra Señora de la Soledad. 

En el año 1859 se fundó la Asociación de Esclavas de Nuestra Señora de la Soledad. 

En Julio de 1936 fué incendiada la ermita perdiéndose todas las imágenes que existían así como cuatro cuadros de Velázquez, de incalculable valor. Mientras, la imagen de la Virgen de la Soledad se encontraba en la parroquia de San Nicolás el Real con motivo del novenario que se celebraba en acción de gracias por haber librado a la ciudad de la epidemia de cólera que venía padeciendo. Según versiones orales que han llegado al momento actual, un albañil desmontó la cabeza y las manos de la imagen, las envolvió en el delantal bordado que llevaba la Virgen y las escondió. Al poco marchó a Francia donde murió sin haber podido transmitir el paradero de las piezas escondidas, siendo infructuosas las búsquedas efectuadas y muy remotas las esperanzas de encontrarlas. 

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Los 37 hermanos que quedarón después de la guerra, impulsaron el crecimiento de la Hermandad, que cuenta en la actualidad con más de novecientos miembros entre hombres y mujeres. 

Para sustituir a la primitiva imagen desaparecida en la Guerra Civil se encargó una nueva, en el año 1941, al imaginero D. José Martínez Duches, que la pudo realizar en base a una fotografía de gran tamaño propiedad de la familia Esteban Parada. Esta es la que se venerá en la actualizadad en la Parroquia de San Nicolás el Real. Una escultura que por su naturalidad y sencillez despierta una gran sensación de amargura y bondad en quiénes la contemplan. 

Desde los primeros tiempos de su existencia ha formado parte principal en las procesiones de Semana Santa, primeramente portando su imagen en andas, acompañada por siete "pasos" y desde 1929 a 1936, fecha en la que fué incendiada la ermita, en una carroza de plata cubierta con palio, construida por la Casa Meneses, de Madrid que fue regalada por doña Ana Sonrosal. 

Entre los años 1940 y 1974, la Virgen era trasladada procesionalmente en una sencilla carroza obsequio de la familia Fluiters, y desde 1975 lo viene haciendo en la carroza actual, tallada en madera y bruñida de oro en gran parte, obra del taller artesanal Martínez de Horche. 

Acompañan a la virgen en su procesión más de doscientos penitentes que visten hábito morado con capa y capirote negros, de raso, con vistas blancas. Antiguamente este hábito era negro, sin capirote ni capa.